Trastuzumab

Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2);. Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8-42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.Trong những thử nghiệm in vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quảUng thư vúUng thư vú di căn: Herceptin đơn trị đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, có khối u có sự bộc lộ quá mức HER2 và đã thất bại với một hay nhiều phác đồ hóa trị khác cho bệnh di căn của họ.Herceptin cũng đã được sử dụng trong những nghiên cứu lâm sàng kết hợp với paclitaxel hoặc với một anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin) cùng với cyclophosphamide (AC) để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có sự bộc lộ quá mức HER2.Những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng hóa trị có kết hợp anthracycline được điều trị với paclitaxel (175mg/m2 truyền trong 3 giờ) có hoặc không có Herceptin. Bệnh nhân có thể được điều trị với Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển.Herceptin đơn trị, khi sử dụng để điều trị bước hai hoặc bước ba cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự bộc lộ quá mức HER2 cho tỉ lệ đáp ứng khối u toàn bộ là 15% và thời gian sống trung vị là 13 tháng.Sử dụng Herceptin kết hợp với paclitaxel để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 kéo dài đáng kể trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng paclitaxel. Sự gia tăng trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel là 3,9 tháng (6,9 tháng so với 3,0 tháng). Đáp ứng của khối u và tỷ lệ sống một năm cũng tăng khi điều trị Herceptin kết hợp với paclitaxel so với paclitaxel đơn trị.Herceptin cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, phối hợp với docetaxel, để điều trị bước một cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn. Phối hợp Herceptin và docetaxel làm tăng đáng kể tỉ lệ đáp ứng (61% so với 34%) và kéo dài trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển (thêm khoảng 5,6 tháng) so với những bệnh nhân chỉ được điều trị với docetaxel. Thời gian sống trung vị cũng tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp, so với những bệnh nhân chỉ điều trị với docetaxel (31,2 tháng so với 22,7 tháng).Điều trị phối hợp Herceptin với anastrozole: Herceptin đã được nghiên cứu dùng phối hợp với anastrozole để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 và dương tính với thụ thể hormone (ví dụ thụ thể estrogen `ER` và/hoặc thụ thể progesterone `PR`). Thời gian sống không có tiến triển bệnh kéo dài gấp đôi ở nhóm bệnh nhân được điều trị với Herceptin kết hợp anastrozole, so với nhóm chỉ dùng anastrozole (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Đối với những thông số khác, tình trạng cải thiện cũng đã được ghi nhận ở nhóm được điều trị phối hợp như: đáp ứng toàn bộ (16,5% so với 6,7%), tỷ lệ đạt hiệu quả trên lâm sàng (42,7% so với 27,9%), thời gian cho đến khi bệnh tiến triển (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về thời gian đáp ứng và khoảng thời gian có đáp ứng. Trung vị thời gian sống toàn bộ đã được kéo dài đến 4,6 tháng ở những bệnh nhân trong nhóm được điều trị phối hợp. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê, tuy nhiên, hơn một nửa số bệnh nhân trong nhóm dùng anastrozole đơn trị đã chuyển sang dùng phác đồ điều trị có sử dụng Herceptin sau khi bệnh tiến triển. 52% số bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với anastrozole đã sống được ít nhất 2 năm trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân chỉ dùng anastrozole là 45%.Ung thư vú giai đoạn sớm: Trong trường hợp này, Herceptin được nghiên cứu trong thử ngh iệm đa trung tâm, ngẫu nhiên (HERA) nhằm so sánh việc điều trị Herceptin mỗi ba tuần trong một năm với nhóm chứng trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, đã dùng hóa trị và xạ trị (nếu có). Bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là 6 mg/kg mỗi ba tuần trong một năm.Hiệu quả từ thử nghiệm HERA được tóm tắt trong bảng sau:Với kết quả cho tỉ lệ sống không bệnh (DFS) ban đầu, tỉ lệ nguy cơ trở thành lợi ích tuyệt đối, với tỉ lệ sống không bệnh trong vòng hai năm tăng 7,6% (85,8% so với 78,2%) trong nhóm điều trị bằng Herceptin.Ung thư dạ dày tiến triểnCác kết quả về hiệu quả từ thử nghiệm ToGA được tóm tắt trong bảng 2. Những bệnh nhân được tham gia vào thử nghiệm này là những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó với ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày thực quản tiến triển tại chỗ hoặc tái phát và/hoặc di căn có HER2 dương tính, không thể chữa khỏi bệnh. Kết cuộc chính là thời gian sống toàn bộ được định nghĩa là thời gian kể từ ngày phân phối ngẫu nhiên cho tới ngày tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì. Ở thời điểm phân tích, tổng số 349 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên đã chết: 182 bệnh nhân (62,8%) trong nhóm chứng và 167 bệnh nhân (56,8%) trong nhóm điều trị (4). Đa số tử vong đều do các biến cố liên quan tới ung thư tiềm ẩn.Thời gian sống toàn bộ được cải thiện một cách có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin so với nhóm điều trị bằng capecitabine/5-FU và cisplatin đơn thuần (p = 0,0046, theo kiểm định Log-Rank). Thời gian sống trung vị là 11,1 tháng ở nhóm capecitabine/5-FU và cisplatin so với 13,8 tháng ở nhóm Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin. Nguy cơ tử vong giảm 26% (Tỷ số rủi ro `HR` 0,74 95% CI `0,60-0,91`) ở nhóm bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm bệnh nhân dùng capecitabine/5-FU (4).Các phân tích phân nhóm post-hoc đã chỉ ra rằng các khối u đích có mức protein HER2 cao hơn (IHC 2+/FISH+ và IHC 3+/không tính đến trạng thái của FISH) có hiệu quả điều trị tốt hơn. Trung vị thời gian sống toàn bộ trong nhóm có HER2 cao là 11,8 tháng và 16 tháng, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,5 tháng và 7,6 tháng, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) tương ứng với nhóm điều trị bằng capecitabine/5FU + cisplatin và nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5FU và cisplatin.Tính sinh miễn dịch: Kháng thể chống trastuzumab ở người được phát hiện ở một bệnh nhân trong số 903 bệnh nhân và người này không có các biểu hiện dị ứng.