Epoetin beta

Thành phần amino acid và carbohydrat của Epoetin beta giống như erythropoietin được phân lập từ nước tiểu của bệnh nhân thiếu máu. Erythropoietin là một glycoprotein kích thích sự tạo thành hồng cầu từ các tiền thân trong khoang tế bào gốc. Chất này đóng vai trò một yếu tố kích thích sự phân bào và hormone biệt hóa.Tác dụng sinh học của epoetin beta đã được chứng minh sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da ở những mẫu động vật khác nhau in vivo (chuột bình thường và chuột có tăng urê huyết, chuột bị đa hồng cầu và chó);. Sau khi dùng epoetin beta, số lượng của hồng cầu, hemoglobin và hồng cầu lưới cũng như tốc độ gắn 59Fe đều tăng.Người ta tìm thấy in vitro có sự tăng gắn 3H-thymidine với các tế bào dòng hồng cầu có nhân ở lách (tế bào lách chuột nuôi cấy) sau khi ủ với epoetin beta. Nghiên cứu mẫu nuôi cấy tế bào tủy xương ở người cho thấy epoetin beta kích thích tạo hồng cầu một cách chuyên biệt và không ảnh hưởng tới việc tạo bạch cầu. Không tìm thấy tác động độc tế bào của epoetin beta trên tế bào tủy xương hoặc tế bào da của người.Người ta thấy rằng sau khi dùng một liều duy nhất epoetin beta không có ảnh hưởng tới hành vi hoặc vận động của chuột và chức năng tuần hoàn hoặc hô hấp ở chó.Erythropoietin là yếu tố tăng trưởng, kích thích chủ yếu quá trình tạo hồng cầu. Những thụ thể của erythropoietin hiện diện trên bề mặt của nhiều tế bào ung thư. Chưa có đủ thông tin cho thấy liệu việc sử dụng epoetin có kịp gây ra những tác dụng không mong muốn lên sự tiến triển của khối u hoặc sự tồn tại không tiến triển của khối u hay không.Dưới đây là hai nghiên cứu thăm dò tác động của epoetins lên sự tồn tại và/hoặc sự tiến triển của khối u với những mức hemoglobin cao hơn:• Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược, 939 bệnh nhân bị ung thư vú đã được sử dụng epoetin alfa để duy trì hemoglobin trong giới hạn từ 12 đến 14g/dl. Sau 4 tháng, số tử vong có liên quan đến sự tiến triển của khối u trong nhóm phụ nữ được dùng epoetin alfa đã tăng cao hơn (6% so với 3%). Tỷ lệ tử vong xét chung cũng cao hơn đáng kể trong nhóm dùng epoetin alfa.• Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược khác, 351 bệnh nhân bị ung thư vùng đầu - cổ đã được dùng epoetin beta để duy trì mức hemoglobin 14g/dl ở phụ nữ và 15g/dl ở đàn ông. Sự tồn tại không tiến triển di căn của khối u được ghi nhận là ngắn hơn nhiều ở những bệnh nhân được dùng epoetin beta. Tuy nhiên, rất khó đánh giá những kết quả từ nghiên cứu này do sự bất tương xứng trong nhóm điều trị, đặc biệt khi xét đến sự khu trú của khối u, tình trạng hút thuốc lá của bệnh nhân và sự không nhất quán của những đối tượng nghiên cứu.Ngoài ra, một số nghiên cứu khác cũng đã ghi nhận một xu hướng tồn tại có cải thiện của khối u, điều này gợi ý rằng epoetin không có tác dụng làm giảmsự tiến triển của khối u.Một số trường hợp rất hiếm gặp xuất hiện kháng thể trung hòa chống erythropoietin có hoặc không có kèm hiện tượng bất sản đơn thuần dòng hồng cầu (PRCA) trong quá trình dùng liệu pháp rHuEPO.Dược động họcCác nghiên cứu dược động học trên những người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân tăng ure huyết cho thấy thời gian bán hủy của epoetin beta sau khi tiêm tĩnh mạch là từ 4 đến 12 giờ và thể tích phân bố từ 1 đến 2 lần thể tích huyết thanh. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở động vật thí nghiệm trên chuột bình thường và chuột tăng urê huyết.Sau khi tiêm dưới da epoetin beta ở bệnh nhân tăng urê huyết, sự hấp thu kéo dài đưa đến nồng độ huyết thanh ổn định, với nồng độ tối đa đạt được sau khoảng 12-28 giờ. Thời gian bán hủy dài hơn so với sau khi tiêm tĩnh mạch và trung bình từ 13 đến 28 giờ.Sinh khả dụng của epoetin beta sau tiêm dưới da đạt khoảng 23 đến 42% so với tiêm tĩnh mạch.An toàn tiền lâm sàng* Độc tính cấpTiêm tĩnh mạch epoetin beta với liều đơn 6.000IU/kg thể trọng cho chó và với những liều 3; 30; 300; 3.000 hoặc 30.000IU/kg thể trọng cho chuột không phát hiện được bất kỳ tổn thương do độc tính nào.* Độc tính mạnTrong những nghiên cứu độc tính 3 tháng với liều dùng hàng ngày tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch lên đến 10.000 IU/kg thể trọng ở chuột, hoặc 3.000IU/kg thể trọng ở chó không ghi nhận được dấu hiệu độc tính nào, ngoại trừ có một sự thay đổi fibrin của tủy xương, xảy ra khi giá trị hematocrit vượt quá 80%. Một nghiên cứu thêm sau đó ở chó đã cho thấy rằng sự xơ hóa tủy xương sẽ không xảy ra nếu giá trị hematocrit được giữ ở mức dưới 60%. Vì vậy, sự xơ hóa tủy xương ghi nhận được ở những nghiên cứu trên động vật này không thích hợp với các tình trạng lâm sàng trên người.* Tính sinh ung thưMột nghiên cứu về tính sinh ung thư, sử dụng erythropoietin đồng dạng trên chuột đã không cho thấy bất kỳ dấu hiệu nào về sự tăng sinh hoặc khả năng sinh ung thư.* Tính gây đột biếnTrong xét nghiệm Ames, xét nghiệm nhân sinh sản, xét nghiệm HGPRT in vitro hoặc xét nghiệm sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể trên mẫu cấy tế bào lympho người, Epoetin beta cho thấy không có khả năng gây độc cho gen.* Độc tính lên sự sinh sảnNhững nghiên cứu ở chuột và thỏ không cho thấy có bằng chứng nào liên quan đến độc tính cho phôi, cho bào thai hoặc tính gây quái thai. Không có sự thay đổi nào về khả năng sinh sản được ghi nhận. Một nghiên cứu độc tính chu sinh đã chứng minh rằng không có tác dụng có hại nào xảy ra cho con cái mang thai/cho con bú cũng như cho sự phát triển của bào thai và đứa con sau này.