Edoxaban

Nhóm dược lý: Thuốc chống huyết khối, thuốc ức chế yếu tố Xa trực tiếp; Mã ATC: B01AF03Cơ chế hoạt độngEdoxaban là một chất ức chế có tính chọn lọc cao, trực tiếp và có thể đảo ngược đối với FXa, protease serine nằm trong con đường chung cuối cùng của dòng thác đông máu. Edoxaban ức chế hoạt động của FXa tự do và prothrombinase. Việc ức chế FXa trong dòng thác đông máu làm giảm tạo thrombin, kéo dài thời gian đông máu và giảm nguy cơ hình thành huyết khối.Tác dụng dược lực họcEdoxaban tạo ra tác dụng dược lực học khởi phát nhanh chóng trong vòng 1 - 2 giờ, tương ứng với mức tiếp xúc với edoxaban đỉnh (C max );. Các tác dụng dược lực học được đo bằng xét nghiệm anti-FXa có thể dự đoán được và tương quan với liều lượng và nồng độ của edoxaban. Do sự ức chế FXa, edoxaban cũng kéo dài thời gian đông máu trong các xét nghiệm như PT và aPTT. Những thay đổi quan sát được trong các xét nghiệm đông máu này được mong đợi ở liều điều trị, tuy nhiên, những thay đổi này là nhỏ, có mức độ thay đổi cao và không hữu ích trong việc theo dõi tác dụng chống đông máu của edoxaban.Ảnh hưởng của các chất đánh dấu đông máu khi chuyển từ rivaroxaban, dabigatran hoặc apixaban sang edoxabanTrong các nghiên cứu dược lý học lâm sàng, các đối tượng khỏe mạnh được dùng rivaroxaban 20 mg x 1 lần / ngày, dabigatran 150 mg x 2 lần / ngày, hoặc apixaban 5 mg x 2 lần / ngày, sau đó là một liều edoxaban 60 mg duy nhất vào ngày thứ 4. Ảnh hưởng đến PT và các dấu ấn sinh học đông máu khác (ví dụ: chống FXa, aPTT) đã được đo. Sau khi chuyển sang edoxaban vào ngày thứ 4, PT tương đương với ngày thứ 3 của rivaroxaban và apixaban. Đối với dabigatran, hoạt tính aPTT cao hơn đã được quan sát thấy sau khi dùng edoxaban với điều trị dabigatran trước đó so với sau khi điều trị với edoxaban một mình. Điều này được coi là do tác dụng của việc điều trị bằng dabigatran, tuy nhiên, điều này không kéo dài thời gian chảy máu.Dựa trên những dữ liệu này, khi chuyển từ những thuốc chống đông máu này sang edoxaban, liều edoxaban đầu tiên có thể được bắt đầu tại thời điểm của liều kế tiếp theo lịch trình của thuốc chống đông máu trước đó (xem phần 4.2).Hiệu quả lâm sàng và an toànPhòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thốngChương trình lâm sàng edoxaban điều trị rung nhĩ được thiết kế để chứng minh tính hiệu quả và an toàn của hai nhóm liều edoxaban so với warfarin để phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở những đối tượng bị NVAF và có nguy cơ đột quỵ và biến cố tắc mạch hệ thống từ trung bình đến cao (XEM ).Trong nghiên cứu tổng hợp ENGAGE AF-TIMI 48 (một nghiên cứu theo hướng sự kiện, giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhóm song song giả mù đôi), 21.105 đối tượng, có suy tim sung huyết trung bình, tăng huyết áp, tuổi ≥ 75 tuổi, đái tháo đường, đột quỵ (CHADS 2 ) điểm 2,8, được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị edoxaban 30 mg x 1 lần / ngày, hoặc nhóm điều trị edoxaban 60 mg x 1 lần / ngày hoặc warfarin. Đối tượng trong cả hai nhóm điều trị bằng edoxaban đã giảm một nửa liều nếu có một hoặc nhiều yếu tố lâm sàng sau: suy thận trung bình (CrCl 30 - 50 mL / phút), trọng lượng cơ thể thấp (≤ 60 kg) hoặc sử dụng đồng thời P- cụ thể thuốc ức chế gp (verapamil, quinidine, dronedarone).Điểm cuối về hiệu quả chính là sự kết hợp giữa đột quỵ và XEM. Các tiêu chí hiệu quả thứ cấp bao gồm: tổng hợp tử vong do đột quỵ, XEM, và tim mạch (CV); biến cố tim mạch có hại lớn (MACE), là tổng hợp của nhồi máu cơ tim không tử vong (MI), đột quỵ không tử vong, XEM không gây tử vong và tử vong do nguyên nhân hoặc chảy máu CV; tổng hợp của đột quỵ, XEM và tử vong do mọi nguyên nhân.Nghiên cứu trung bình tiếp xúc với sản phẩm thuốc cho cả hai nhóm điều trị edoxaban 60 mg và 30 mg là 2,5 năm. Thời gian theo dõi nghiên cứu trung bình cho cả hai nhóm điều trị bằng edoxaban 60 mg và 30 mg là 2,8 năm. Mức phơi nhiễm trung bình của đối tượng trong năm là 15.471, và 15.840 đối với nhóm điều trị 60 mg và 30 mg, tương ứng; và thời gian theo dõi trung bình theo năm đối tượng là 19.191 và 19.216 đối với nhóm điều trị 60 mg và 30 mg, tương ứng.Dữ liệu an toàn tiền lâm sàngDữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào đối với con người dựa trên các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính di truyền, khả năng gây ung thư hoặc độc tính quang học.Độc chất học sinh sảnEdoxaban cho thấy xuất huyết âm đạo ở liều cao hơn ở chuột và thỏ nhưng không ảnh hưởng đến năng suất sinh sản của chuột bố mẹ.Ở chuột, không thấy ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam và nữ.Trong các nghiên cứu về sinh sản trên động vật, thỏ cho thấy tỷ lệ thay đổi túi mật tăng lên với liều lượng 200 mg / kg, cao hơn khoảng 65 lần so với liều khuyến cáo tối đa cho người (MRHD) là 60 mg / ngày dựa trên tổng diện tích bề mặt cơ thể tính bằng mg / m 2 . Tỷ lệ hao hụt thai sau khi làm tổ tăng lên xảy ra ở chuột với liều 300 mg / kg / ngày (xấp xỉ 49 lần MRHD) và ở thỏ ở 200 mg / kg / ngày (xấp xỉ 65 lần MRHD) tương ứng.Edoxaban được bài tiết qua sữa mẹ của chuột đang cho con bú.Trong nhóm warfarin, TTR trung bình (thời gian trong khoảng điều trị, INR 2,0 đến 3,0) là 68,4%.Phân tích chính về hiệu quả là nhằm cho thấy sự không thua kém của edoxaban so với warfarin trên đột quỵ đầu tiên hoặc XEM xảy ra trong quá trình điều trị hoặc trong vòng 3 ngày kể từ liều cuối cùng được thực hiện trong nhóm dân số dự định điều trị (mITT) đã được sửa đổi. Edoxaban 60 mg không thua kém warfarin đối với điểm cuối hiệu quả chính của đột quỵ hoặc XEM (giới hạn trên của KTC 97,5% của tỷ lệ nguy cơ (HR) thấp hơn biên độ không thấp hơn được chỉ định trước là 1,38) .Trong suốt thời gian nghiên cứu tổng thể trong quần thể ITT (phân tích được thiết lập để thể hiện tính ưu việt), đột quỵ được điều chỉnh hoặc XEM xảy ra ở 296 đối tượng trong nhóm edoxaban 60 mg (1,57% mỗi năm) và 337 đối tượng trong nhóm warfarin (1,80% mỗi năm ). So với những đối tượng được điều trị bằng warfarin, nhịp tim ở nhóm edoxaban 60 mg là 0,87 (KTC 99%: 0,71, 1,07, p = 0,08 cho tính ưu việt).Trong các phân tích phân nhóm, đối với các đối tượng trong nhóm điều trị 60 mg được giảm liều xuống 30 mg trong nghiên cứu ENGAGE AF-TIMI 48 (đối với trọng lượng cơ thể ≤ 60 kg, suy thận trung bình hoặc sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp), tỷ lệ sự kiện là: 2,29% mỗi năm cho điểm cuối chính, so với tỷ lệ sự kiện 2,66% mỗi năm cho các đối tượng phù hợp trong nhóm warfarin `HR (95% CI): 0,86 (0,66, 1,13)`.Kết quả về hiệu quả đối với các phân nhóm chính được chỉ định trước (với việc giảm liều theo yêu cầu), bao gồm tuổi, trọng lượng cơ thể, giới tính, tình trạng chức năng thận, trước đột quỵ hoặc TIA, bệnh tiểu đường và thuốc ức chế P-gp thường phù hợp với kết quả hiệu quả chính cho tổng thể được nghiên cứu trong thử nghiệm.HR (edoxaban 60 mg so với warfarin) cho điểm cuối chính ở các trung tâm có thời gian INR trung bình thấp hơn trong phạm vi điều trị (INR TTR) đối với warfarin là 0,73 - 0,80 đối với 3 phần tư thấp nhất (INR TTR ≤ 57,7% đến ≤ 73,9%). Tỷ lệ này là 1,07 ở các trung tâm kiểm soát tốt nhất liệu pháp warfarin ( phần tư thứ 4 với> 73,9% giá trị INR trong phạm vi điều trị).Có sự tương tác có ý nghĩa thống kê giữa tác dụng của edoxaban so với warfarin trên kết quả nghiên cứu chính (đột quỵ / XEM) và chức năng thận (p-value 0,0042; mITT, thời gian nghiên cứu tổng thể).