Alectinib

Cơ chế tác dụng: Alectinib là một chất ức chế tyrosine kinase ALK và RET có tính chọn lọc cao. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự ức chế hoạt động tyrosine kinase của ALK đã dẫn đến tắc nghẽn đường dẫn tín hiệu xuôi dòng bao gồm STAT 3 và PI3K / AKT và gây ra cái chết tế bào khối u (apoptosis);. Alectinib đã chứng minh hoạt động in vitro và in vivo chống lại các dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm các đột biến chịu trách nhiệm về khả năng kháng crizotinib. Chất chuyển hóa chính của alectinib (M4) đã cho thấy tương tự trong ống nghiệm hiệu lực và hoạt động. Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, alectinib không phải là chất nền của p-glycoprotein hoặc BCRP, cả hai đều là chất vận chuyển trong hàng rào máu não, và do đó có thể phân phối vào và được giữ lại trong hệ thống thần kinh trung ương. Hiệu quả và an toàn lâm sàng: Ung thư phổi không tế bào nhỏ ALK: Tính an toàn và hiệu quả của Alecensa đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng nhãn mở giai đoạn III ngẫu nhiên toàn cầu ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK. Thử nghiệm trung tâm về tính tích cực biểu hiện protein ALK của các mẫu mô từ tất cả các bệnh nhân bằng phương pháp hóa mô miễn dịch chống ALK (D5F3) của Ventana (IHC) là cần thiết trước khi nghiên cứu ngẫu nhiên. Tổng cộng có 303 bệnh nhân được đưa vào thử nghiệm pha III, 151 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh crizotinib và 152 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh Alecensa dùng Alecensa, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày. ECOG PS (0/1 so với 2), chủng tộc (châu Á so với không phải châu Á) và di căn CNS ở đường cơ sở (có so với không) là các yếu tố phân tầng cho ngẫu nhiên. Điểm cuối chính của thử nghiệm là chứng minh tính ưu việt của Alecensa so với crizotinib dựa trên tỷ lệ sống còn tiến triển miễn phí (PFS) theo đánh giá của điều tra viên bằng RECIST 1.1. Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh căn bản đối với Alecensa là ở độ tuổi trung bình 58 tuổi (54 tuổi đối với crizotinib), nữ 55% (58% đối với crizotinib), 55% không phải người châu Á (54% đối với crizotinib), 61% không có tiền sử hút thuốc lá (65% đối với crizotinib), 93% ECOG PS là 0 hoặc 1 (93% đối với crizotinib), 97% ở giai đoạn IV (96% đối với crizotinib), mô học ung thư biểu mô tuyến 90% (94% đối với crizotinib), 40% di căn % đối với crizotinib) và 17% đã nhận được bức xạ CNS trước đó (14% đối với crizotinib). Thử nghiệm đã đáp ứng điểm cuối chính của nó tại phân tích chính, cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong PFS của điều tra viên. Dữ liệu hiệu quả được tóm tắt và đường cong Kaplan-Meier cho điều tra viên PFS được đánh giá được thể hiện. Lợi ích PFS phù hợp với bệnh nhân di căn CNS tại đường cơ sở (HR = 0,40, KTC 95%: 0,25-0,64, PFS trung vị cho Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, PFS trung vị cho crizotinib = 7,4 tháng, KTC 95%: 6,6-9,6) và không có di căn CNS tại đường cơ sở (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, PFS trung vị cho Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, PFS trung vị cho crizotinib = 14,8 tháng, KTC 95%: 10,8-20,3), cho thấy lợi ích của Alecensa so với crizotinib trong cả hai nhóm. Bệnh nhân được điều trị trước bằng Crizotinib: Tính an toàn và hiệu quả của Alecensa ở bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK được điều trị trước bằng crizotinib đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I / II. Nghiên cứu một nhánh đơn I / II, nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến dương tính với ALK, người đã tiến triển điều trị bằng crizotinib trước đây. Ngoài crizotinib, bệnh nhân có thể đã được điều trị trước đó bằng hóa trị. Tổng cộng có 138 bệnh nhân được đưa vào phần II của nghiên cứu và nhận được Alecensa bằng đường uống, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày. Mục đích chính là đánh giá hiệu quả của Alecensa theo Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo đánh giá của Ủy ban đánh giá độc lập trung ương (IRC) bằng cách sử dụng Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) phiên bản 1.1 trong tổng thể (có và không có phơi nhiễm trước phương pháp điều trị hóa trị độc tế bào). Điểm cuối đồng chính là đánh giá ORR theo đánh giá IRC trung tâm bằng RECIST 1.1 ở những bệnh nhân tiếp xúc với phương pháp điều trị hóa trị độc tế bào trước đó. Giới hạn tin cậy thấp hơn cho ORR ước tính trên ngưỡng 35% được chỉ định trước sẽ đạt được kết quả có ý nghĩa thống kê. Nhân khẩu học của bệnh nhân phù hợp với dân số dương tính NSCLC ALK. Các đặc điểm nhân khẩu học của dân số nghiên cứu tổng thể là 67% da trắng, 26% châu Á, 56% nữ và tuổi trung bình là 52 tuổi. Phần lớn bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc (70%). Tình trạng hiệu suất của ECOG (Nhóm hợp tác ung thư phía đông) ở mức cơ bản là 0 hoặc 1 trong 90,6% bệnh nhân và 2 trong 9,4% bệnh nhân. Tại thời điểm tham gia nghiên cứu, 99% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IV, 61% bị di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. 61% có di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. 61% có di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. Nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn I / II được thực hiện ở những bệnh nhân mắc NSCLC dương tính tiến triển ALK trước đây đã tiến triển điều trị bằng crizotinib. Ngoài crizotinib, bệnh nhân có thể đã được điều trị trước đó bằng hóa trị. Tổng cộng có 87 bệnh nhân được đưa vào phần II của nghiên cứu và được dùng Alecensa bằng đường uống, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày. Điểm cuối chính là đánh giá hiệu quả của Alecensa bằng ORR theo đánh giá IRC trung tâm bằng RECIST phiên bản 1.1. Giới hạn tin cậy thấp hơn cho ORR ước tính trên ngưỡng 35% được chỉ định trước sẽ đạt được kết quả có ý nghĩa thống kê. Nhân khẩu học của bệnh nhân phù hợp với dân số dương tính NSCLC ALK. Các đặc điểm nhân khẩu học của dân số nghiên cứu tổng thể là 84% da trắng, 8% châu Á, 55% nữ. Độ tuổi trung bình là 54 tuổi. Phần lớn bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc (62%). Tình trạng hiệu suất ECOG tại đường cơ sở là 0 hoặc 1 trên 89,7% bệnh nhân và 2 trong 10,3% bệnh nhân. Tại thời điểm tham gia nghiên cứu, 99% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IV, 60% di căn não và trong 94% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 26% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib, và 74% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng: Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được thực hiện để xác định khả năng gây ung thư của Alecensa. Độc tính gây đột biến:Alectinib không gây đột biến in vitro trong xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn (Ames) nhưng gây ra sự gia tăng nhẹ trong quang sai số trong xét nghiệm tế bào học in vitro sử dụng tế bào Hamster phổi (CHL) của Trung Quốc với hoạt hóa chuyển hóa và micronuclei xét nghiệm vi chất. Cơ chế của cảm ứng micronucleus là sự phân ly nhiễm sắc thể bất thường (aneugenomatic), và không phải là một tác động clastogen trên nhiễm sắc thể. Suy giảm khả năng sinh sản: Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của Alecensa. Không có tác dụng phụ trên cơ quan sinh sản nam và nữ đã được quan sát trong các nghiên cứu độc học nói chung. Những nghiên cứu này được thực hiện trên chuột và khỉ ở mức phơi nhiễm tương đương hoặc lớn hơn 2,6 lần và 0,5 lần so với phơi nhiễm ở người, được đo bằng AUC, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày. Độc tính gây quái thai: Alectinib gây độc tính cho phôi thai ở chuột mang thai và thỏ. Ở chuột mang thai, alectinib gây ra sự mất hoàn toàn phôi thai (sẩy thai) ở mức phơi nhiễm 4,5 lần phơi nhiễm AUC của con người và thai nhi nhỏ với hóa thạch chậm phát triển và các bất thường nhỏ của các cơ quan khi phơi nhiễm AUC gấp 2,7 lần. Ở thỏ mang thai, alectinib gây mất phôi thai, thai nhỏ và tăng tỷ lệ biến đổi xương khi phơi nhiễm gấp 2,9 lần phơi nhiễm AUC ở người với liều khuyến cáo. Alectinib hấp thụ tia UV trong khoảng 200 đến 400nm và chứng minh tiềm năng quang độc trong xét nghiệm an toàn quang học trong ống nghiệm trong các nguyên bào sợi murine nuôi cấy sau khi chiếu tia UVA.Các cơ quan đích ở cả chuột và khỉ ở các phơi nhiễm có liên quan đến lâm sàng trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại bao gồm, nhưng không giới hạn ở hệ thống hồng cầu, đường tiêu hóa và hệ thống gan.Hình thái hồng cầu bất thường đã được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm bằng hoặc lớn hơn 10-60% phơi nhiễm ở người bởi AUC ở liều khuyến cáo. Sự mở rộng vùng tăng sinh ở niêm mạc GI ở cả hai loài được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm bằng hoặc lớn hơn 20-120% phơi nhiễm AUC ở người với liều khuyến cáo. Tăng phosphatase kiềm gan (ALP) và bilirubin trực tiếp cũng như không bào / thoái hóa / hoại tử biểu mô ống mật và mở rộng / hoại tử khu trú của tế bào gan đã được quan sát thấy ở chuột và / hoặc khỉ ở mức phơi nhiễm bằng 20% tiếp xúc với con người bởi AUC ở liều khuyến cáo. Một tác dụng hạ huyết áp nhẹ đã được quan sát thấy ở những con khỉ ở khoảng phơi nhiễm liên quan đến lâm sàng.