Umeclidinium + vilanterol

Umeclidinium / vilanterol là thuốc phối hợp thụ thể muscarinic tác dụng kéo dài / thuốc chủ vận beta 2 -adrenergic tác dụng dài (LAMA / LABA);. Sau khi hít bằng miệng, cả hai hợp chất hoạt động cục bộ trên đường thở để tạo ra sự giãn phế quản theo các cơ chế riêng biệt.UmeclidiniumUmeclidinium là một chất đối kháng thụ thể muscarinic tác dụng dài (còn được gọi là thuốc kháng cholinergic). Nó là một dẫn xuất quinuclidine với hoạt động trên nhiều phân nhóm thụ thể muscarinic. Umeclidinium thực hiện hoạt động giãn phế quản của nó bằng cách ức chế cạnh tranh sự liên kết của acetylcholine với các thụ thể muscarinic trên cơ trơn đường dẫn khí. Nó cho thấy khả năng đảo ngược chậm ở phân nhóm thụ thể muscarinic M3 của người in vitro và thời gian tác dụng dài trong cơ thể khi được tiêm trực tiếp vào phổi trong các mô hình tiền lâm sàng.VilanterolVilanterol là một tác dụng lâu dài có chọn lọc, phiên bản beta 2 -adrenergic chủ vận thụ thể (beta 2 -adrenergic agonist).Tác dụng dược lý của beta 2 agonist -adrenergic, bao gồm vilanterol, ít nhất một phần do sự kích thích của cyclase adenylate nội bào, các enzyme xúc tác chuyển đổi của adenosine triphosphate (ATP) để cyclic-3' , 5'-monophosphat adenosin ( AMP tuần hoàn). Nồng độ AMP tuần hoàn tăng làm thư giãn cơ trơn phế quản và ức chế giải phóng các chất trung gian gây mẫn cảm ngay lập tức từ các tế bào, đặc biệt là từ tế bào mast.Tác dụng dược lực họcTrong Giai đoạn III, các nghiên cứu kéo dài 6 tháng umeclidinium / vilanterol đã cung cấp những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng đối với giả dược về chức năng phổi (được đo bằng thể tích thở ra trong 1 giây `FEV 1 `) trong 24 giờ sau khi dùng hàng ngày, có thể thấy rõ sau 15 phút sau điều hành của liều đầu tiên (nâng cao hơn giả dược bởi 112 ml (p <0,001 *). Có nghĩa là cải tiến đỉnh cao trong FEV 1 trong vòng 6 giờ đầu sau liều so với giả dược được 224 ml (p <0,001 * ) tại Tuần 24. Có không có bằng chứng cho bệnh tachyphylaxis trong tác dụng của ANORO ELLIPTA theo thời gian.Điện sinh lý timTác dụng của umeclidinium / vilanterol đối với khoảng QT được đánh giá trong một giả dược và nghiên cứu kiểm soát hoạt động (moxifloxacin) liên quan đến một lần sử dụng umeclidinium / vilanterol 113/22 microgam hoặc 500/100 microgam liều khuyến cáo và vilanterol gấp bốn lần liều khuyến cáo) trong 10 ngày ở 103 tình nguyện viên khỏe mạnh. Sự khác biệt trung bình tối đa trong việc kéo dài khoảng QT (được điều chỉnh bằng phương pháp Fridericia, QT cF) từ giả dược sau khi hiệu chỉnh đường cơ sở là 4.3 (90% CI = 2.2 đến 6.4) mili giây được thấy 10 phút sau khi dùng với umeclidinium / vilanterol 113/22 microgam và 8.2 (90% CI = 6.2 đến 10.2) mili giây sau 30 phút sau khi dùng với umeclidinium / vilanterol 500/100 microgam. Do đó, không có tiềm năng pro-loạn nhịp tim liên quan đến lâm sàng liên quan đến kéo dài khoảng QT được quan sát với umeclidinium / vilanterol 113/22 microgam.Một sự gia tăng phụ thuộc vào nhịp tim cũng được quan sát thấy. Sự khác biệt trung bình tối đa về nhịp tim so với giả dược sau khi điều chỉnh cơ bản là 8.4 (90% CI = 7.0 đến 9.8) nhịp / phút và 20.3 (90% CI = 18.9 đến 21.7) nhịp / phút được thấy 10 phút sau khi dùng umeclidinium / vilanterol 113/22 microgam và 500/100 microgam tương ứng.Ngoài ra, không thấy tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nhịp tim khi theo dõi Holter 24 giờ ở 53 bệnh nhân mắc COPD được điều trị bằng umeclidinium / vilanterol 55/22 microgam mỗi ngày trong một nghiên cứu kéo dài 6 tháng, hoặc ở 55 bệnh nhân khác nhận umeclidinium / vilanterol 113/22 microgram mỗi ngày một lần trong một nghiên cứu 6 tháng và 226 bệnh nhân nhận 113/22 microgram mỗi ngày một lần trong nghiên cứu 12 tháng.Hiệu quả lâm sàng và an toànHiệu quả lâm sàng của umeclidinium / vilanterol dùng một lần mỗi ngày được đánh giá trong tám nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III ở 6.835 bệnh nhân trưởng thành có chẩn đoán lâm sàng về COPD; 5.618 bệnh nhân từ năm nghiên cứu kéo dài 6 tháng (hai nghiên cứu kiểm soát giả dược và ba hoạt chất `tiotropium` được kiểm soát), 655 bệnh nhân từ hai nghiên cứu về độ bền / chức năng phổi trong 3 tháng và 562 bệnh nhân từ nghiên cứu hỗ trợ 12 tháng.Ảnh hưởng đến chức năng phổiANORO ELLIPTA đã chứng minh sự cải thiện chức năng phổi (như được xác định bằng thay đổi từ đường cơ sở trong máng FEV 1 ) trong một số nghiên cứu. Trong một nghiên cứu giai đoạn III kéo dài 6 tháng, ANORO ELLIPTA đã chứng minh những cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong máng FEV 1 (điểm cuối chính) ở Tuần 24 so với giả dược và từng nhánh điều trị đơn trị liệu. Bên cạnh đó, ANORO ELLIPTA chứng minh cải tiến có ý nghĩa về mặt lâm sàng và ý nghĩa thống kê trong máng FEV 1 so với tiotropium ở hai trong số những nghiên cứu tích cực-so sánh ba 6 tháng và cải tiến số lượng lớn hơn từ tiotropium trong việc nghiên cứu hoạt động-so sánh thứ ba (xem Bảng 1). Không có sự suy giảm của hiệu ứng giãn phế quản theo thời gian.Kết quả triệu chứngHơi thở:ANORO ELLIPTA đã chứng minh tình trạng giảm khó thở có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng khi được đánh giá bằng sự gia tăng điểm tiêu cự TDI tại Tuần 24 (điểm cuối thứ yếu chính) so với giả dược (xem Bảng 1). Sự cải thiện về điểm số TDI so với từng thành phần đơn trị liệu và tiotropium không có ý nghĩa thống kê (xem Bảng 1).Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với ít nhất chênh lệch quan trọng lâm sàng tối thiểu (MCID) của 1 điểm tiêu điểm TDI tại Tuần 24 là cao hơn đối với ANORO ELLIPTA (58%) so với giả dược (41%) và mỗi thành phần đơn trị liệu (53% cho umeclidinium và 51% cho vilanterol).Sức khỏe liên quan đến chất lượng cuộc sống:ANORO ELLIPTA cũng cho thấy sự cải thiện về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đo bằng Bảng câu hỏi hô hấp của St. George (SGRQ) được biểu thị bằng việc giảm tổng điểm SGRQ ở Tuần 24 so với giả dược và từng thành phần đơn trị liệu (xem Bảng 1). ANORO ELLIPTA cho thấy sự giảm đáng kể về mặt thống kê trong tổng số điểm SGRQ so với tiotropium trong một trong ba nghiên cứu so sánh hoạt động (xem Bảng 1).Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng với ít nhất MCID về điểm SGRQ (được xác định là giảm 4 đơn vị so với ban đầu) ở Tuần 24 là cao hơn đối với ANORO ELLIPTA (49%) so với giả dược (34%) và mỗi thành phần đơn trị liệu (44%) % cho umeclidinium và 48% cho vilanterol). Trong một nghiên cứu so sánh tích cực, tỷ lệ bệnh nhân dùng ANORO ELLIPTA cao hơn đã đáp ứng với sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng về điểm số SGRQ ở Tuần 24 (53%) so với tiotropium (46%). Trong hai nghiên cứu so sánh tích cực khác, một tỷ lệ tương tự bệnh nhân đạt được ít nhất MCID với ANORO ELLIPTA và tiotropium; 49% và 54% cho ANORO ELLIPTA 55/22 microgam và 52% và 55% cho tiotropium.