Molnupiravir

Molnupiravir là tiền thuốc được chuyển hóa thành chất tương tự ribonucleosid N-hydroxycytidin (NHC);.NHC phân bố vào các mô và được phosphoryl hóa thành dạng ribobonucleosid triphosphat (NHC-TP) có hoạt tính dược lực. NHC-TP hoạt động theo cơ chế gây lỗi hàng loạt cho vi rút. NHC-TP gắn vào ARN của virus bằng enzym ARN polymerase và gây lỗi trong hệ gen của virus dẫn đến ức chế quá trình sao chép.Molnupiravir là sản phẩm được Hãng dược phẩm Merck của Mỹ và Công ty Ridgeback của Đức nghiên cứu phát triển, nhằm điều trị Covid-19 cho bệnh nhân từ nhẹ đến trung bình.Hoạt tính kháng virusTrong thử nghiệm nuôi cấy tế bào, NHC có hoạt tính chống lại SARS-CoV-2 với nồng độ hiệu quả 50% (EC50) trong khoảng 0,67 đến 2,66 µM trên tế bào A-549 và với nồng độ trong khoảng 0,32 đến 2,03 µM trên tế bào Vero E6. NHC có hoạt tính tương tự trên các biến thể SARS-CoV-2 B.1.1.7 (Alpha), B.1351 (Beta), P.1 (Gamma), và B.1.617.2 (Delta) với các giá trị EC50, tương ứng lần lượt là 1,59; 1,77; 1,32 và 1.68 µM.Không quan sát thấy ảnh hưởng của NHC trên hoạt tính kháng vi rút in-vitro chống lại SARS-CoV-2 khi thử nghiệm kết hợp NHC với abacavir, emtricitabin, hydroxycloroquin, lamivudin, nelfinavir, remdesivir, ribavirin, sofosbuvir, hay tenofovir.Tác dụng dược lực họcMối liên quan giữa NHC và NHC-TP nội bào với hiệu quả kháng vi rút chưa được đánh giá trên lâm sàng.Kháng thuốcKhông có sự thay thế acid amin trong SARS-CoV-2 liên quan đến kháng NHC được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 đánh giá khả năng điều trị COVID-19 của molnupiravir. Các nghiên cứu đánh giá tính kháng chọn lọc với NHC của SARS-CoV-2 trong nuôi cấy tế bào chưa được hoàn thành.An toàn và hiệu quả lâm sàngDữ liệu lâm sàng này dựa trên dữ liệu từ 1433 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên trong thử nghiệm MOVe-OUT giai đoạn 3 (NCT04575597). Đây là một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả được, ngẫu nhiên nghiên cứu khả năng điều trị của molnupiravir trên các bệnh nhân không nhập viện mắc COVID-19 nhẹ đến trung bình và có nguy cơ tiến triển nặng hoặc nhập viện.Tiêu chuẩn lựa chọn đối với các đối tượng tham gia đủ điều kiện là đủ 18 tuổi trở lên và có một hoặc nhiều hơn các yếu tố nguy cơ được xác định trước bao gồm: 60 tuổi trở lên, tiểu đường, béo phì (BMI230 kg/m), bệnh thận mạn tính, bệnh lý tim mạch nghiêm trọng, bệnh viêm phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc ung thư đang tiến triển.Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân có triệu chứng, chưa được tiêm vắc xin phòng SARS-CoV-2 và những người đã được xác nhận nhiễm SARS-CoV-2 với các triệu chứng khởi phát trong vòng 5 ngày. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 để nhận 800 mg molnupiravir hoặc giả được, uống hai lần mỗi ngày trong 5 ngày.Về cơ bản, ở tất cả các bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa, độ tuổi trung bình là 43 tuổi (phạm vi từ: 18 đến 90 tuổi); 17% bệnh nhân trên 60 tuổi và 3% từ 75 tuổi trở lên, 49% bệnh nhân là nam giới, 57% là người da trắng, 5% da đen hoặc người Mỹ gốc Phi, 3% Châu Á, 50% gốc Tây Ban Nha hoặc Mỹ La-tinh. Phần lớn các bệnh nhân đăng ký tham gia từ các địa điểm ở Châu Mỹ La-tinh (46%) và Châu Âu (33%); 12% đăng ký Châu Phi, 6% đăng ký ở Bắc Mỹ và 3% đăng ký ở Châu Á.Bốn mươi tám phần trăm bệnh nhân được dùng molnupiravir hoặc giả được trong vòng 3 ngày kể từ khi bắt đầu có triệu chứng của COVID-19. Các yếu tố nguy cơ phổ biến nhất là béo phì (74%), trên 60 tuổi (17%) và tiểu đường (16%).Trong số 792 bệnh nhân (55% tổng bệnh nhân nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên) có kết quả xác định chủng/biến thể SARS-CoV-2 ban đầu, 58% nhiễm Delta (chủng B.1.617.2 và AY), 20% nhiễm Mu (B.1.621), 11% nhiễm Gamma (P.1), và phần còn lại bị nhiễm các biến thể/chủng khác.Nhìn chung, các đặc điểm nhân khẩu học và tình trạng bệnh được phân bố cân đối giữa các nhóm điều trị.Bảng 1 cung cấp kết quả của điểm kết thúc chính (tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhập viện hoặc tử vong trong vòng 29 ngày do bất kỳ nguyên nhân nào). Kết quả về hiệu quả dựa trên nhóm người trưởng thành chưa được tiêm vắc xin phòng đủ 18 tuổi trở lên và có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ được xác định trước đối với sự tiến triển của bệnh: Trên 60 tuổi, tiểu đường, béo phì (BMI ≥ 30 kg/m2), bệnh thận mạn tính, bệnh lý tim mạch nghiêm trọng, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc ung thư đang tiến triển.Dữ liệu trên một số phân nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển thành tình trạng nhiễm COVID-19 nghiêm trọng theo định nghĩa của CDC1 chưa có sẵn.