Linagliptin

Linagliptin có tác dụng ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5);, là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hai hormon incretin là GLP-1 và GIP (peptid-1 giống glucagon, một polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose), những hormone này thường bị phân hủy rất nhanh bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormon incretin liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose. Hormone incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp và nồng độ này chỉ tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. Hai hormone incretin là GLP-1 và GIP có tác dụng tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết từ các tế bào beta ở tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn thế nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan. Thuốc gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài. Thuốc tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Hiệu quả lâm sàng và tính an toàn Linagliptin bổ sung vào điều trị metformin Hiệu quả và tính an toàn của linagliptin kết hợp với metformin trên bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết với metformin đơn trị liệu đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần. Linagliptin phối hợp với metformin cải thiện đáng kể HbA1c (thay đổi - 0,64% so với giả dược) từ giá trị trung bình ban đầu HbA1c là 8%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) với mức giảm 21,1mg/dL (1,2mmol/L) và lượng đường 2 giờ sau ăn (PPG) giảm 67,1mg/dL (3,7mmol/L) so với giả dược và tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu < 7,0% cao hơn (28,3% ở nhóm linagliptin so với 11,4% ở nhóm giả dược). Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận được ở bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược. Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Trong một nghiên cứu thiết kế giai thừa có đối chứng giả dược, kéo dài 24 tuần đánh giá về điều trị khởi đầu, linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày phối hợp với metformin (500mg hoặc 1000mg 2 lần mỗi ngày) cải thiện đáng kể các thông số liên quan đến đường huyết so với đơn trị liệu với kết quả được tóm tắt trong bảng 3 (HbA1c ban đầu trung bình là 8,65%). Mức giảm HbA1c trung bình so với giá trị ban đầu nhìn chung lớn hơn ở những bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu cao hơn. Ảnh hưởng tới lipid huyết tương nhìn chung là không có. Giảm cân khi kết hợp linagliptin và metformin tương tự như khi dùng metformin đơn trị liệu hoặc giả dược; không có thay đổi so với lúc bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân chỉ dùng linagliptin. Tỷ lệ hạ đường huyết là tương tự giữa các nhóm điều trị (giả dược 1,4%, linagliptin 5mg 0%, metformin 2,1%, và linagliptin 2,5mg với metformin hai lần mỗi ngày 1,4%). Ngoài ra, nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân (n = 66) bị tăng đường huyết nặng hơn (HbA1c tại thời điểm lúc bắt đầu điều trị >/= 11%) và được điều trị nhãn mở 2 lần mỗi ngày với linagliptin 2,5mg và metformin 1000mg. Ở nhóm bệnh nhân này, giá trị HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu là 11,8% và FPG trung bình là 261,8mg/dL (14,5mmol/L). Mức giảm HbA1c trung bình so với ban đầu là 3,74% (n = 48) và 81,2mg/dL (4,5 mmol/L) đối với FPG (n = 41) được quan sát ở những bệnh nhân hoàn tất thử nghiệm lâm sàng kéo dài 24 tuần mà không có điều trị cứu nguy. Trong phân tích LOCF bao gồm tất cả bệnh nhân có xác định tiêu chí đánh giá chính (n = 65) ở lần theo dõi cuối cùng mà không điều trị cứu nguy, thay đổi so với ban đầu là giảm 3,19% đối với HbA1c giảm 73,6%mg/dL (4,1mmol/L) đối với FPG. Hiệu quả và tính an toàn của linagliptin 2,5mg hai lần mỗi ngày so với 5mg một lần mỗi ngày khi dùng phối hợp với metformin ở những bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết tốt với metfomin đơn trị liệu được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần. Linagliptin (2,5mg hai lần mỗi ngày và 5mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị với metformin cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với giả dược. Linagliptin 5mg một lần mỗi ngày và 2,5mg hai lần mỗi ngày giảm HbA1c đáng kể ở mức độ tương đương so với giả dược (KTC: -0,17; 0,19), giảm 0,80% (so với ban đầu 7,98%) và 0,74% (so với ban đầu là 7,96%) Tỷ lệ hạ đường huyết ghi nhận được ở bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương đương so với giả dược (2,2% với linagliptin 2,5mg 2 lần mỗi ngày, 0,9% với linagliptin 5mg 1 lần mỗi ngày và 2,3% với giả dược). Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp metformin và sulphonylurea Một nghiên cứu có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của linagliptin 5mg so với giả dược, trên những bệnh nhân chưa được kiểm soát tốt với metformin kết hợp sulphonylurea. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c (giảm 0,62% so với giả dược) từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,14%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu < 7,0% (31,2% ở nhóm linagliptin so với 9,2% ở nhóm giả dược) và glucose trong huyết tương lúc đói (FPG) với mức giảm 12,7mg/dL (0,7 mmol/L) so với giả dược. Khối lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị. Linagliptin kết hợp với metformin và insulin Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược, kéo dài 24 tuần được tiến hành đánh giá tính an toàn và hiệu quả của linagliptin (5mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị với insulin có hoặc không có metformin. Có 83% bệnh nhân đã đang dùng metformin kết hợp với insulin trong nghiên cứu này. Linaglipin kết hợp với metformin cùng với insulin cho thấy cải thiện đáng kể HbA1c ở phân nhóm này với hiệu chỉnh trung bình so với giá trị ban đầu giảm 0,68% (Cl: -0,78; -0,57) (giá trị trung bình ban đầu HbA1c là 8,28%) so với giả dược khi kết hợp với metformin cùng với insulin. Không có sự thay đổi có ý nghĩa về trọng lương cơ thể so với ban đầu ở cả 2 nhóm. Dữ liệu 24 tháng cho Linagliptin bổ sung vào chế độ điều trị với metformin so sánh với glimepiride Trong một nghiên cứu so sánh tính an toàn và hiệu quả của việc bổ sung thêm linagliptin 5mg hoặc glimepiride (một thuốc sulphonylurea) ở những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, linagliptin tương tự như glimepiride trong việc làm giảm HbA1c, với khác biệt điều trị trung bình HbA1c từ ban đầu tới tuần thứ 104 đối với linagliptin so với glimepiride là +0,20%. Trong nghiên cứu này, tỷ số tiền insulin trên insulin, biểu thị cho tính hiệu quả của quá trình tổng hợp và giải phóng insulin, cho thấy cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê khi dùng linagliptin so với điều trị bằng glimepiride. Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin (7,5%) thấp hơn một cách đáng kể so với nhóm dùng glimepiride (36,1 %). Những bệnh nhân điều trị với linagliptin giảm trung bình đáng kể cân nặng so với ban đầu, trong khi những bệnh nhân dùng glimepiride tăng cân đáng kể (-1,39 so với +1,29 kg). Linagliptin bổ sung vào điều trị ở những bệnh nhân cao tuổi ĐTĐ typ2 (tuổi >= 70) Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin ở bệnh nhân cao tuổi ĐTĐ typ 2 (tuổi >= 70) đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi so với giả dược kéo dài 24 tuần. Lúc được đưa vào nghiên cứu, bệnh nhân đang được điều trị với metformin và/hoặc sulphonylurea và/hoặc insulin. Liều dùng của các thuốc điều trị đái tháo đường sẵn có được giữ ổn định trong 12 tuần đầu, sau đó được phép chỉnh liều. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c, giảm 0,64% (KTC 95% -0,81, -0,48; p < 0,0001) so với giả dược sau 24 tuần, tính từ giá trị HbA1c trung bình lúc ban đầu là 7,8%. Linagliptin cũng cải thiện đáng kể đường huyết lúc đói (FPG) giảm 20,7mg/dL (1,1 mmol/L) (KTC 95% -30,2, -11,2; p < 0,0001) so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Nhìn chung, tỷ lệ hạ đường huyết tương đương giữa nhóm dùng linagliptin (2 trong số 45 bệnh nhân, 4,4%) và giả dược (0 trong số 22 bệnh nhân, 0%) trên nền metformin đơn trị. Tỉ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết cũng được so sánh trên nền điều trị sẵn có với insulin cùng hoặc không cùng với metformin (13 trong số 35 bệnh nhân, 37,1% điều trị với linagliptin và 6 trong số 15 bệnh nhân, 40% điều trị với giả dược). Tuy nhiên, trên nền điều trị sẵn có sulphonylurea cùng hoặc không cùng với metformin, tỉ lệ bệnh nhân bị hạ đường huyết được báo cáo ở nhóm bệnh nhân điều trị với linaliptin cao hơn (24 trong số 82 bệnh nhân, 29,3%) so với giả dược (7 trong số 42 bệnh nhân, 16,7%). Không có khác biệt giữa các nhóm dùng linagliptin và giả dược về những biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng.