Idursulfase(Idursulfase 6mg/3ml)

Idursulfase là một dạng tinh khiết của enzyme lysosomal iduronate-2-sulfatase, được sản xuất trong một dòng tế bào người cung cấp một glycosyl hóa, tương tự như enzyme xuất hiện tự nhiên. Idursulfase được tiết ra dưới dạng 525 axit amin glycoprotein và chứa 8 vị trí glycosyl hóa liên kết N được chiếm bởi các chuỗi oligosacaride phức tạp, lai và mannose cao. Idursulfase có trọng lượng phân tử khoảng 76 kD.Hội chứng Hunter là một rối loạn di truyền rất hiếm gặp ( một rối loạn lặn liên kết với nhiễm sắc thể X); do thiếu enzyme lysosomal iduronate-2-sulfatase, trong đó các phân tử đường lớn gọi là glycosaminoglycans (AKA GAGs, hoặc mucopolysacarit) tích tụ trong các mô cơ thể.Iduronate-2-sulfatase có chức năng dị hóa glycosaminoglycans (GAG) dermatan sulfate và heparan sulfate bằng cách phân tách các gốc sulfate liên kết với oligosacarit. Do enzyme iduronate-2-sulfatase bị thiếu hoặc khiếm khuyết ở những bệnh nhân mắc hội chứng Hunter, glycosaminoglycans tích lũy dần trong các tế bào, dẫn đến tình trạng ứ đọng tế bào, cơ quan, phá hủy mô và rối loạn chức năng hệ thống cơ quan.Vì hội chứng Hunter là một rối loạn lặn liên kết với X, nên nó ảnh hưởng đến bệnh nhân nam. Các IDS gen nằm trên nhiễm sắc thể X. Gen IDS mã hóa cho một enzyme gọi là iduronate-2-sulfatase (I2S). Việc thiếu enzyme này dẫn đến sự tích tụ GAGs, gây ra các triệu chứng của hội chứng Hunter. Con gái thường có hai nhiễm sắc thể X, trong khi con trai thường có một nhiễm sắc thể X mà chúng được thừa hưởng từ mẹ và một nhiễm sắc thể Y mà chúng được thừa hưởng từ cha.Sinh lý bệnh Cơ thể con người phụ thuộc vào một loạt các phản ứng sinh hóa để hỗ trợ các chức năng quan trọng. Một trong những chức năng này là sự phân hủy của các phân tử sinh học lớn . Sự thất bại của quá trình này là vấn đề tiềm ẩn trong hội chứng Hunter và các rối loạn lưu trữ liên quan.Sinh hóa của hội chứng Hunter có liên quan đến một vấn đề trong một phần của mô liên kết được gọi là ma trận ngoại bào . Ma trận này được tạo thành từ nhiều loại đường và protein . Nó giúp hình thành khung kiến ​​trúc của cơ thể. Ma trận bao quanh các tế bào của cơ thể trong một lưới có tổ chức và có chức năng như chất keo giữ các tế bào của cơ thể lại với nhau. Một trong những phần của ma trận ngoại bào là một phân tử được gọi là proteoglycan . Giống như nhiều thành phần của cơ thể, proteoglycan cần được phân hủy và thay thế. Khi cơ thể phá vỡ proteoglycan, một trong những sản phẩm tạo ra là mucopolysacarit (GAGs).Trong hội chứng Hunter, vấn đề liên quan đến sự phân hủy của hai GAG: dermatan sulfate và heparan sulfate . Bước đầu tiên trong quá trình phân hủy dermatan sulfate và heparan sulfate đòi hỏi enzyme lysosomal iduronate-2-sulfatase, hoặc I2S. Ở những người mắc hội chứng Hunter, enzyme này không hoạt động một phần hoặc hoàn toàn. Do đó, GAG tích tụ trong các tế bào trên khắp cơ thể, đặc biệt là trong các mô có chứa một lượng lớn dermatan sulfate và heparan sulfate. Tỷ lệ tích tụ GAGs không giống nhau đối với tất cả những người mắc hội chứng Hunter, dẫn đến một loạt các vấn đề y tế. Triệu chứngHội chứng Hunter được phân loại là "nhẹ" hoặc "nặng" tùy thuộc vào sự hiện diện của các triệu chứng hệ thần kinh trung ương . Tuy nhiên, đây là một sự đơn giản hóa. Bệnh nhân với các dạng bệnh "suy yếu" hoặc "nhẹ" vẫn có thể bị các vấn đề sức khỏe nghiêm trọng. Đối với bệnh nhân bị ảnh hưởng nghiêm trọng, quá trình lâm sàng là tương đối có thể dự đoán được; bệnh nhân thường sẽ chết khi còn nhỏ. Đối với những người có dạng bệnh nhẹ hơn, có nhiều kết quả khác nhau. Nhiều người sống ở độ tuổi 20 và 30, nhưng một số có thể có tuổi thọ gần như bình thường và thậm chí có thể có con.Các triệu chứng của hội chứng Hunter (MPS II) thường không rõ ràng khi sinh. Thông thường, các triệu chứng đầu tiên có thể bao gồm thoát vị bụng , nhiễm trùng tai , sổ mũi và cảm lạnh . Khi sự tích tụ của GAG tiếp tục trên khắp các tế bào của cơ thể, các dấu hiệu của hội chứng Hunter trở nên rõ ràng hơn. Ngoại hình thực tế của nhiều trẻ em mắc hội chứng Hunter bao gồm sự thô cứng đặc biệt ở các đặc điểm trên khuôn mặt của chúng, bao gồm trán nổi bật , mũi với một cây cầu dẹt và lưỡi mở rộng . Họ cũng có thể có một cái đầu lớn, cũng như một cái bụng mở rộng. Đối với các trường hợp nặng của MPS II, chẩn đoán thường được thực hiện trong độ tuổi từ 18 đến 36 tháng. Trong những trường hợp nhẹ hơn, bệnh nhân có biểu hiện tương tự như trẻ mắc hội chứng Hurler Mitch Scheie và chẩn đoán thường được thực hiện ở độ tuổi từ 4 đến 8 tuổi.Việc tiếp tục lưu trữ GAGs dẫn đến sự bất thường trong nhiều hệ thống cơ quan. Sau 18 tháng, trẻ bị MPS II nghiêm trọng có thể bị suy giảm phát triển và mất dần các kỹ năng. Sự dày lên của van tim và thành tim có thể dẫn đến suy giảm dần dần chức năng tim. Các bức tường của đường thở cũng có thể trở nên dày lên, dẫn đến bệnh tắc nghẽn đường thở . Khi gan và lá lách phát triển lớn hơn theo thời gian, bụng có thể trở nên căng cứng , khiến thoát vị dễ nhận thấy hơn. Tất cả các khớp chính có thể bị ảnh hưởng bởi hội chứng Hunter, dẫn đến cứng khớpvà chuyển động hạn chế. Sự tham gia tiến bộ của các ngón tay và khớp ngón tay cái dẫn đến giảm khả năng nhặt các vật nhỏ. Các tác động lên các khớp khác, chẳng hạn như hông và đầu gối, có thể làm cho việc đi lại bình thường ngày càng khó khăn. Nếu hội chứng ống cổ tay phát triển, chức năng tay có thể giảm thêm. Bản thân xương có thể bị ảnh hưởng, dẫn đến tầm vóc ngắn. Ngoài ra, có thể tìm thấy các tổn thương da màu sỏi, màu ngà ở phần trên cánh tay, chân và lưng trên của một số người mắc hội chứng Hunter. Những tổn thương da này được coi là bệnh lý cho bệnh. Cuối cùng, việc lưu trữ GAGs trong não có thể dẫn đến chậm phát triển với khuyết tật trí tuệ tiếp theo và mất dần dần chức năng.Điều trịĐiều trị bệnh nhân mắc hội chứng Hunter bằng idursulfase tiêm tĩnh mạch cung cấp enzyme ngoại sinh để hấp thu vào lysosome của tế bào. Dư lượng Mannose-6-phosphate (M6P) trên chuỗi oligosacarit cho phép liên kết cụ thể enzyme với các thụ thể M6P trên bề mặt tế bào, dẫn đến sự nội hóa tế bào của enzyme, nhắm đến lysosome nội bào và quá trình dị hóa tiếp theo của GAG.Hiệu quả lâm sàng và an toànTính an toàn và hiệu quả của Elaprase đã được thể hiện trong ba nghiên cứu lâm sàng: hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược (TKT008 và TKT024) ở người lớn và trẻ em trên 5 tuổi và một nghiên cứu về nhãn mở, an toàn (HGT-ELA- 038) ở trẻ em trong độ tuổi từ 16 tháng đến 7,5 tuổi.Tổng cộng 108 bệnh nhân mắc hội chứng Hunter nam với phổ các triệu chứng đã được ghi danh vào hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, 106 tiếp tục điều trị trong hai nghiên cứu mở rộng.Trong một nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên, mù đôi trong 52 tuần, 96 bệnh nhân trong độ tuổi từ 5 đến 31 tuổi đã nhận được Elaprase 0,5 mg / kg mỗi tuần (n = 32) hoặc 0,5 mg / kg mỗi tuần ( n = 32) hoặc giả dược (n = 32). Nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân bị thiếu hụt tài liệu về hoạt động của enzyme iduronate-2-sulfatase, tỷ lệ phần trăm dự đoán FVC <80% và mức độ nghiêm trọng của bệnh.Điểm cuối hiệu quả chính là điểm tổng hợp hai thành phần dựa trên tổng thứ hạng của sự thay đổi từ đường cơ sở đến kết thúc nghiên cứu trong khoảng cách đi bộ trong sáu phút (bài kiểm tra đi bộ 6 phút hoặc 6MWT) như một thước đo độ bền và% dự đoán khả năng quan trọng bắt buộc (FVC) là thước đo chức năng phổi. Điểm cuối này khác biệt đáng kể so với giả dược cho bệnh nhân được điều trị hàng tuần (p = 0,0049).